新一代基因测序技术助力突破现代医学瓶颈
新一代基因测序技术助力突破现代医学瓶颈——专访德国国家分子医学中心陈炜博士
先后就读于厦门大学和华西医科大学的陈炜于2006年在德国马克斯·普朗克分子遗传学研究所获博士学位。近年来，陈炜研究团队发表论文超过60篇，已处于世界基因组学研究领域的前沿位置。图为陈炜博士演示单分子基因测序仪的使用。本报记者 李山摄 “自2003年完成第一个人类基因组测序以来，基因测序技术及相关的医学系统生物学研究突飞猛进。新一代高通量基因测序技术的广泛应用不仅提高了基因测序的速度，还大幅降低了成本。这些进步使得研究人员可以从基因组的层面来解释生物学现象，生物医学研究正从过去那种定性的描述走向数量性研究的道路。”接受科技日报记者专访时，德国国家分子医学研究中心（MDC）医学系统生物学基因组平台负责人陈炜博士如是说。 欧洲领先的基因组研究平台 德国马克斯·德尔布吕克分子医学研究中心（MDC）位于柏林近郊的布赫，该中心主要开展心血管和代谢性疾病、肿瘤、神经系统疾病等重大疾病的分子医学研究，目前已跻身生物医学基础研究领域世界同类机构前列。2009年MDC成立了柏林医学系统生物学研究所。时任马克斯·普朗克分子遗传学研究所青年科学家小组组长的陈炜被“热情”邀请到了MDC，并一手组建了全新的基因组研究平台。而陈炜此前关于染色体重排造成疾病的原因等研究成果已被誉为“第一个将新一代高通量基因测序技术直接用于遗传疾病的研究”。 陈炜介绍说：“MDC在基因组测序研究的规模上并不是最大的。我们主要追求的是如何更有效地把已有设备充分利用起来。测序仪只是科学仪器，投入资金就能买到，用这些科学设备做什么研究及如何进行研究才是更关键的。我们现在拥有各种不同技术路线的设备，因此，我们可以充分考虑如何将这些技术整合起来，完成以前单一技术无法实现的研究。从投入产出的情况看我们已经做到了世界领先的水平。” 组建4年来，陈炜领导的科研团队取得了丰硕的成果，多项研究发表在《自然》《科学》《细胞》等杂志上，目前他们已经成为德国乃至欧洲最前沿的基因组研究机构。2011年9月，德国总理默克尔访问MDC，听取了陈炜的介绍并亲手启动了当时世界最先进的单分子基因测序仪的使用。陈炜补充说：“鉴于系统生物学研究是将来的一个重要研究方向，MDC的医学系统生物学研究所将来还将进一步发展。现在正在柏林市中心建设新的科研大楼，投资约3500万欧元，日后该研究所研究人员将达到300位，德国联邦政府的资助每年至少2000万欧元。” 致力于两个方向的研究 目前，陈炜领导的科研小组主要致力于两个方向的研究：一是通过基因组的测序和分析来阐明遗传病的机制；二是阐明基因的不同调控机制。陈炜介绍说：“通过基因组的测序和分析来阐明遗传病的机制是新一代测序技术最大的一个用武之地，它给该领域带来了革命性影响。我们通过与临床医生的合作，搜集病人的样本，进行大规模的系统遗传疾病研究。通过表型相近病人的基因与正常人群的对比，进而找出是哪些基因发生突变，或哪个系统出现异常导致了疾病的产生。研究的目的之一是预防这样的疾病。例如进行产前筛查，尽量减少患病的几率。进一步的工作则是即便出现这样的疾病，我们也能够进行一定程度的干预。比如有的遗传疾病可能会导致缺少某些酶，如果及早诊治，定期补充这样的酶，患者就可以像正常人一样生活。” 陈炜说：“我们研究的另外一个重点偏向基础科学研究，主要是基因转录和转录后的调控。DNA是遗传的机制，最后在细胞中起作用的主要是蛋白质，这中间的过程是怎么样的呢？这是60多年前DNA双螺旋结构发现以来就开始研究的问题，由此产生了诸如中心法则等重要的发现。然而这些大多是非常定性的东西，相当于只是画出了一条线路，我们现在做的系统生物学研究就是想怎么做定量。也就是怎么进行量化，从数量上进行研究。例如基因调控，往往不是黑白的，即有或者没有，而是多少，多多少，少多少的问题。” 陈炜表示：“生物学的研究正从过去那种定性的描述性研究走向数量性研究的道路，就像物理学和化学那样。以后对生物学过程的描述将不会再像以前那样从A到B，而是要建立一个数学模型，就像描述一个物理过程那样。我们已经在这方面进行了一些研究，例如在哺乳类动物细胞中从DNA到蛋白质，每一步，整体上怎么变化的，是怎么控制的，分别在每一步都起了多大作用。相关的研究成果已经发表在《自然》杂志上。在这个基础上我们还在继续研究，希望将来还能阐明在生理病理状态下不同层面上基因都是怎么被调控的。” 期待现代医学瓶颈的突破 谈到新一代基因测序技术的迅猛发展，陈炜感慨地说：“第一个人类基因组测序于2003年完成，历时13年花费27亿美元。到了2008年完成一个人类基因组测序需用5个月的时间，花费约150万美元。而现在，仅用MDC的设备，一周就可以测大约30人次的人类全基因组重复测序，而且每人次的价格已经下降到5000到6000美元。关于基因的研究已经做了几十年，不过以前由于技术手段的限制，多数都集中在单个基因，而现在我们能够从宏观的整体上来做。” 陈炜说：“系统生物学研究在医学上的应用是将来的方向。很多生物学现象单个基因的变化它解释不了。就像盲人摸象一样，把整体的一部分割裂开来你是很难对整体有一个准确把握的，所以只有从整体上来做才有意义。这也是新一代大规模基因测序技术以及其他如最新蛋白组学，代谢组学技术带来的好处。从疾病的发生来看，它一般是身体里多个环节的问题产生的综合影响。例如癌症，很多都是多个基因出了问题，也许最后表现出来都是肺癌，但是不同患者发生的基因突变是不一样的。有了基因测序的结果，对下一步的研究会有重要的提示作用，可以使研究投入到更有效的方向上，减少无意义的试错实验的次数。” 谈到对疾病的干预和治疗，陈炜认为也必须考虑整体的影响。他说：“单独靠调整一两个基因很可能不起效果。将来对于这样整体和数量化的研究不仅是针对疾病的产生建立一些数学模型，还可以在此基础上为干预治疗提供便利和启示，例如给药物治疗提供靶点等。充分考虑整体网络以及相关反馈，打破单个因素对疾病影响的局限，将来很可能就此突破现代医学的一个瓶颈。”
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